Trước cuộc đối đầu với Villarreal tại lượt trận thứ 2 vòng bảng UEFA Champions League 2021-22, Man United đã bị tổn thất lớn về mặt lực lượng. Wan-Bissaka bị "treo giò" vì nhận thẻ đỏ ở trận gặp Young Boys. Trong khi đó, Harry Maguire và Luke Shaw dính chấn thương ở trận gặp Aston Villa, bỏ ngỏ khả năng ra sân. 

Với tình hình này, huấn luyện viên Gunnar Solskjaer sẽ phải tính toán đến những phương án thay thế. Đây là một vấn đề khó khăn với Quỷ đỏ khi những vị trí dự bị cho hai hậu vệ cánh không thực sự chất lượng. 

Truyền thông quốc tế cũng đã đưa ra những dự đoán về đội hình của Man United với nhiều ý kiến khác nhau. Dựa trên lực lượng hiện tại, huấn luyện viên Gunnar Solskjaer nhiều khả năng vẫn sẽ lựa chọn sơ đồ 4-2-3-1. 

Vị trí thủ môn, David De Gea vẫn là lựa chọn số 1 trong khung gỗ. Thủ thành người Tây Ban Nha đang cho thấy phong độ ấn tượng ở đầu mùa giải này. Trong trận gặp West Ham ở vòng 5 Ngoại hạng Anh, De Gea chính là người hùng giúp Man United giành chiến thắng khi cản phá thành công quả 11m ở cuối trận. 

Gặp lại Villarreal, đối thủ mà Man United đã thua ở chung kết Europa League mùa giải năm ngoái là cơ hội để De Gea quên đi ám ảnh khi chính anh đã sút hỏng 11m, khiến Quỷ đỏ mất cúp. 

Ở vị trí trung vệ, Raphael Varane chính là sự lựa chọn số 1 hiện tại. Sau quãng thời gian đầu tiên thi đấu cho Man United, Varane đã dần hoà nhập cùng các đồng đội và cho thấy phẩm chất của một trong những trung vệ hay nhất Châu Âu thời điểm hiện tại. Với những kinh nghiệm thi đấu tại Champions League, Varane sẽ là chốt chặn quan trọng của Man United. 

Với việc Harry Maguire dính chấn thương, vị trí trung vệ còn lại sẽ thuộc về Victor Lindelof. Anh cũng là cầu thủ vào sân từ ghế dự bị trận gặp Aston Villa. Mùa này, khi Varane xuất hiện tại Old Trafford, Lindelof chỉ sắm vai kép phụ. Đây là trận đấu để anh có cơ hội thể hiện. 

Cơn đau đầu của Ole lúc này nằm ở hai cánh, khi Man United vắng Wan-Bissaka và thậm chí cả Luke Shaw. Do đó, vị trí hậu vệ phải nhiều khả năng sẽ dành cho Diogo Dalot và bên hành lang trái sẽ là Alex Telles. 

Ở vị trí tiền vệ trung tâm, Ole sẽ tiếp tục chọn Scott McTominay và Fred. Đây là bộ đôi đã thi đấu trong trận Man United thua Aston Villa tại vòng 6 Ngoại hạng Anh. 

Bruno Fernandes sẽ tiếp tục chơi với vai trò hộ công phía sau Ronaldo. Trong khi đó, tiền vệ lệch phải là Mason Greenwood và tiền vệ lệch là trái Paul Pogba vẫn sẽ được lựa chọn. 

Man United có lợi thế thi đấu trên sân nhà, đây là điểm tựa lớn cho thầy trò huấn luyện viên  Solskjaer. Họ đã thua hai trận liên tiếp trên sân nhà trước West Ham  (Cúp Liên đoàn) Aston Villa (vòng 6 Ngoại hạng Anh), chính vì thế chiếc ghế của Ole đang lung lay.

Đây là trận đấu mà Man United hướng đến 3 điểm đầu tiên ở UEFA Champions League.