Nga công khai đe dọa đối đầu trực tiếp cuộc tấn công của Mỹ, nếu có, trên đất Syria. Quyết tâm của Nga có thể còn là dấu hỏi, nhưng khả năng chống lại vụ tấn công không phải là vấn đề cần bàn cãi.
Quân đội Nga có 2 căn cứ chính ở Syria là căn cứ không quân Hmeimim gần cảng phía bắc Latakia, và cơ sở hải quân ở Tartus, phía bắc bờ biển Syria. Cả 2 cơ sở đều được trang bị tên lửa đất đối không tầm xa, trong đó S-400 được triển khai gần Hmeimim và S-300VM bảo vệ Tartus. Cả 2 hệ thống tên lửa này có phạm vi hoạt động lên đến 400km, tùy thuộc vào sử dụng tên lửa nào, và được xem là những hệ thống phòng thủ tên lửa tầm xa tốt nhất thế giới hiện đang được sử dụng.
Bổ sung cho những tên lửa đánh chặn nói trên là hệ thống tên lửa tầm ngắn hơn, trong đó đó tên lửa tầm trung Buk-M2 và tên lửa tầm ngắn Pantsir S1. Những tên lửa này hình thành các lớp bảo vệ xung quanh mục tiêu chiến lược khỏi mọi mối đe dọa, từ các máy bay không người lái nhỏ đến máy bay ở tầm thấp, hay tên lửa đạn đạo chiến thuật.
Điểm yếu của hệ thống phòng thủ tên lửa tầm xa của Nga là phát hiện mục tiêu, trong đó đòi hỏi phải có thêm radar. Ở Syria, đây có thể không phải là vấn đề, nhưng vấn đề là Nga sử dụng máy bay radar chỉ huy-cảnh báo sớm trên không (AWACS) A-50 tối tân, và có báo cáo rằng hệ thống phòng thủ của nó được tích hợp với những vũ khí có từ thời Liên Xô được quân đội Syria vẫn sử dụng.
Mỹ có thể áp đảo các hệ thống của Nga bằng một loạt tên lửa, nhưng hiệu quả của cuộc tấn công sẽ vẫn giảm đi đáng kể.
Trong một kịch bản tấn công bằng tên lửa giới hạn, quân đội Nga có thể trả đũa nơi tên lửa được phóng đi - các tàu khu trục tên lửa dẫn đường của Mỹ và có khả năng tấn công tàu ngầm hiện đang được triển khai ở Địa Trung Hải.
Tấn công bằng lực lượng sát thương có thể là bước leo thang chiến tranh lớn, nhưng quân đội Nga có thể đáp trả giới hạn bằng cách sử dụng thiết bị chiến tranh điện tử để gây rối tàu Mỹ, làm nhiễu loạn mục tiêu, vị trí hoặc thậm chí hệ thống phòng thủ Aegis.
Mức độ thiệt hại gây ra có thể gây tranh cãi, nhưng chắc chắn sẽ làm cho việc phá hủy mục tiêu của Mỹ ở Syria khó khăn hơn nhiều.