Khi các huấn luyện viên ở cấp câu lạc bộ có 2 tuần để nghỉ ngơi thì nhiều học trò của họ không có thời gian để thở, với nhiệm vụ quan trọng hơn. Bởi với sự dồn nén về lịch thi đấu, đợt trung đầu tiên trong năm 2021 dẫn đến việc lần đầu tiên trong lịch sử, các đội tuyển phải đá 3 trận vòng loại chỉ trong vòng 1 tuần. Ở 5 bảng có 5 đội, các đội trống lịch ở từng lượt đấu sẽ đá giao hữu. Theo kết quả bốc thăm, giới chuyên môn cho rằng các tên tuổi lớn đều không quá khó khăn ở bảng đấu của mình. Tuy nhiên, do cường độ thi đấu rất căng và các cầu thủ chủ yếu là trụ cột ở câu lạc bộ, nên huấn luyện viên các đội sẽ phải tính toán, sử dụng tối đa số cầu thủ triệu tập để đạt hiệu quả tốt nhất.
Chỉ cần để sảy chân, việc sửa sai sẽ gặp rất nhiều khó khăn. Trong năm 2021 chỉ còn 4 đợt tập trung do tháng 6 và 7 diễn ra EURO 2020, giải đấu bị hoãn từ năm ngoái. Nên sau tháng 3, phải đến tháng 9 mới tiếp tục vòng loại (3 lượt trận), rồi tháng 10 và tháng 11 (đều 2 lượt).
Kết thúc các trận đấu trong tháng 11, 10 đội đầu bảng sẽ giành vé trực tiếp, còn lại 3 suất sẽ được quyết định qua vòng play-off. Vòng play-off là sự hiện diện của 10 đội nhì bảng và 2 đội thắng ở vòng bảng UEFA Nations League có thành tích tốt nhất dựa trên xếp hạng tổng giải đấu.
12 đội chia thành 3 nhóm, bốc thăm chia cặp đá bán kết (ngày 24, 25.3) để xác định 2 đội vào chung kết (đá ngày 28 hoặc 29.3). 3 đội thắng ở 3 nhóm sẽ giành vé đến Qatar vào cuối năm 2022. Kỳ vòng loại lần này chứng kiến việc trẻ hóa nhân sự ở khá nhiều đội bóng. Nhưng bên cạnh đó, sự trở lại của Zlatan Ibrahimovic ở đội tuyển Thụy Điển, hay mục tiêu săn tìm kỷ lục của Cristiano Ronaldo cũng rất đáng để chờ đợi.
Đáng chú ý, mặc dù đội tuyển Nga bị Cơ quan chống doping thế giới cấm tham dự các giải đấu lớn trong 4 năm (Tòa án thể thao quốc tế sau đó giảm xuống 2 năm) vì scandal doping của thể thao nước này, nhưng họ vẫn tham gia đá vòng loại. Tuy nhiên, kết quả các trận đấu của họ ở bảng H sẽ không được tính. Ngoài ra, được sự đồng ý của UEFA, đội chủ nhà World Cup 2022 là Qatar sẽ ghép vào bảng A để đá giao hữu với các đội nghỉ ở mỗi lượt vòng loại.
Các trận đáng chú ý trong tháng 3 (theo giờ Việt Nam).
2h45 ngày 25.3: Pháp - Ukraina, Bỉ - Xứ Wales.
2h45 ngày 26.3: Tây Ban Nha - Hy Lạp, Italia - Bắc Ailen, Đức - Iceland.
2h45 ngày 28.3: Serbia - Bồ Đào Nha, CH Séc - Bỉ.
1h45 ngày 29.3: Bulgaria - Italia, Romania - Đức.
1h45 ngày 1.4: Bosnia - Pháp, Anh - Ba Lan.