"Chống lại số phận" xoay quanh tình yêu ngang trái giữa em rể và chị dâu đặt Tài và Hương trong guồng quay nguy hiểm của số mệnh.
Họ đều cảm thấy có lỗi với chồng hay vợ mình nhưng thật ra, nguyên nhân và mối tương quan của mỗi người không giống nhau. Hương đau khổ vì người chồng (Huy) bội bạc khi anh ta ngang nhiên đem người đàn bà khác (Liên) về nhà đày đọa cô để hòng tước đoạt danh phận làm vợ. Tài – người bạn thuở nhỏ bên cạnh cô làm bờ vai dựa dẫm, giúp cô có được niềm tin vào cuộc sống.
Tài là một chàng trai vươn lên từ số phận với đôi chân tật nguyền trở thành một người thành đạt. Anh muốn lợi dụng hoàn cảnh của Hương để lên kế hoạch trả thù gia đình vợ. Tuy nhiên, Tài biết dừng lại đúng lúc khi tận sâu trong trái tim anh là người đàn ông giàu tình thương, lòng trắc ẩn.
Mối quan hệ phức tạp giữa em rể - chị dâu, chị dâu - em chồng, mẹ chồng - con dâu... luôn đẩy các nhân vật vào tình thế nguy hiểm.
Và sự xuất hiện của một người đàn bà ngang nhiên làm tiểu tam, phá hoạt hạnh phúc gia đình người khác với những mưu mô xảo quyệt đã đẩy mọi bi kịch lên tới tận cùng. Mỗi nhân vật đều đón nhận một bài học nhân quả dành cho mình.
Thành công của "Chống lại số phận" phải kể đến đầu tiên là sự tham gia diễn xuất của dàn diễn viên phim truyền hình gạo cội như NSND Việt Anh, NSƯT Công Ninh, Tuyết Thu, Thanh Điền, Phương Dung... kết hợp cùng dàn diễn viên trẻ đẹp như Lương Thế Thành – Thúy Diễm, Đoàn Minh Tài, Ngô Phương Anh, Đàm Phương Linh…
Sự kết hợp của vợ chồng Lương Thế Thành, Thúy Diễm cũng là một điểm ấn tượng khi cả hai vào vai đôi tình nhân vụng trộm.
Trong đó Thúy Diễm (vai Lan Hương) là một cô gái 30 tuổi, xinh đẹp, đảm đang, hiền lành và cam chịu. Cô phẫn uất vì bị chồng phản bội, mẹ chồng hành hạ, tình nhân chồng hãm hại nên cuốn vào mối tình tội lỗi với em rể như một cách giải thoát. Tuy nhiên Hương đã tỉnh táo đúng thời điểm trước khi quá trễ.
Lương Thế Thành (vai Minh Tài) vào vai chàng trai 30 tuổi, khuyết tật ở chân. Anh bị tàn tật nhưng có ý chí và lòng tự trọng mãnh liệt.
Tài chìm đắm trong mối tình vô vọng với Hương trong một tình huống oái ăm "em rể - chị dâu". Tài là người tốt bụng, bộc trực nên đôi khi lại hành động quá nhiều theo cảm xúc mà không lường được hậu quả.
Với riêng Thúy Diễm - Lương Thế Thành, đây là lần đầu cặp đôi vào vai những người "vụng trộm" trên màn ảnh. Điều này tạo nên sự mới mẻ với khán giả nhưng cũng đặt ra nhiều câu hỏi liệu vai diễn này có làm khó cặp đôi.
Trước vấn đề này, Thúy Diễm chia sẻ với Lao Động rằng: "Là vợ chồng nhưng bước vào phim "Chống lại số phận" với câu chuyện tình vụng trộm cả anh Thành và Diễm vừa có những thuận lợi và khó khăn nhất định.
Thuận lợi là cả hai quá hiểu nhau sau nhiều năm về chung một nhà và khó khăn là phải diễn hoàn toàn khác so với sự thật ngoài đời. Tuy nhiên, càng áp lực thì tụi mình càng nỗ lực hơn để hoàn thành vai diễn một cách tốt nhất. Từ đó khán giả sẽ không nhàm chán khi cách diễn một màu cho nhiều bộ phim".